Salbke ist eine der ältesten Siedlungsplätze im Magdeburger Raum. Durch den im letzten Jahrhundert (1938-1980) an der Elbe betriebenen Kiesabbau wurden zahlreiche Funde (ca. 160) zu Tage gefördert. Diese reichen teilweise bis in die Altsteinzeit (200.000 Jahre v. Chr.) zurück. Eine Spiralplattenfibel aus der Bronzezeit  (Kleidungsverschluss, 1500 Jahre v. Chr.) gilt als besonders bedeutend und weist auf eine heilige Opferstätte hin. Diese hat sich aller Voraussicht nach dort befunden, wo damals die Sülze in die Elbe mündete. Salbke wird unter dem Ortsnamen Saltbeke erstmals in den "Corveyer Traditionen" der Jahre 826 bis 853 schriftlich erwähnt. Die Bezeichnung Saltbeke wird mit dem angelsächsischen Wort "salu" für dunkel oder schwärzlich in Zusammenhang gebracht. Es wird vermutet, das hiermit offensichtlich die Farbe des Sülze-Flusses assoziiert wurde. Weitere Aufzeichnungen gibt es aus dem Jahre 1036 und später 1247; es wird ein später verlassener Ort wendischen Ursprungs als Winediscum Salebizi bzw. Slavium Salbeke für Klein- oder Wendisch Salbke erwähnt.

Grundbesitz in Salbke war schon im frühen Mittelalter sehr ertragreich. Eine Reihe von Klöstern erzielten hier Einkünfte. 937 erhielt das Stift Quedlinburg durch Otto I. neun Prozent der Lehnseinnahmen, 1015 kamen durch Erzbischof Gero 10 Hufen Land und der Kreuzhorstwald in den Besitz des Magdeburger Liebfrauenklosters, 1189 besaß das Kloster Münzenberg bei Goslar Grundstücke in Salbke mit einer Meierei und einem Freihof und schließlich gehörte dem Kloster Sionsberg in Quedlinburg ein Vorwerk in Salbke. In den nachfolgenden Jahrhunderten entwickelte sich das Liebfrauenkloster zum größten Grundbesitzer im Dorf. Reste des Klostergutes Salbke nahe der Elbe sind heute noch vorhanden. Seit 1018 hatte Salbke eine eigene Kirche, die der Magdeburger Bischof Thietmar geweiht hatte.

Die Straße Thieberg weist darauf hin, dass sich in Salbke im Mittelalter eine Gerichtsstätte befand. Das beweist auch ein Bericht von 1233, in dem erwähnt wird, dass der Autor des Sachsenspiegels Eike von Repgow als Zeuge in einem Gerichtsvergleich in Salbke auftrat. Während des Schmalkaldischen Kriegs 1546/1547 wurde Teile von Salbke, so auch das Klostergut, zerstört.
 
Mit der preußischen Gebietsreform von 1815 wurde Salbke dem Kreis Wanzleben zugeordnet. Das Dorf brachte es bis zur Mitte des 19. Jahrhunderts zu einer der wohlhabendsten Orte im Kreise. Am 8. März 1826 gab es in Salbke einen Großbrand, das gesamte Dorf fiel ihm zu Opfer. Doch das konnte den Aufschwung Salbkes nicht stoppen. 1865 wurde die mittelalterliche Kirche abgerissen und durch einen neugotischen Bau ersetzt. Die Einwohnerzahl hatte sich 1840 gegenüber dem Jahr 1782 um das Doppelte auf 854 erhöht. Mit 34 Landwirten war der Ort hauptsächlich landwirtschaftlich geprägt, daneben waren die Schifffahrt und die Holzwirtschaft in der Kreuzhorst von Bedeutung. Ein Wandel trat ein, als die Industrialisierung des 19. Jahrhunderts auch in Magdeburg und Umgebung zu wirken begann. Im Nordwesten von Salbke errichtete die preußische Staatsbahn 1892 eine Eisenbahnhauptwerkstatt, die sich zu einer der größten Produktionsstätten der Bahn entwickelte. 1898 wurde ein Gaswerk zur Versorgung von Salbke und Westerhüsen gebaut. Durch den damit verbundenen Arbeitskräftebedarf schnellte die Zahl der Einwohner bis zum Jahre 1900 auf 2.986 herauf. Um den Wohnungsbedarf zu decken, entstanden an der Hauptstraße zahlreiche mehrstöckige Mietshäuser und auf der westlichen Feldmark wurden um 1912 die Arbeitersiedlungen Lüttgen-Salbke und Wolfsfelde angelegt. Bereits 1910 war Salbke in die Stadt Magdeburg eingemeindet worden, wobei die ostelbische Kreuzhorst dem Kreis Jerichow I zugeordnet wurde. Am 6. September 1926 wurde die durch Salbke führende Straßenbahnlinie Magdeburg-Schönebeck eröffnet.

Die Bombenangriffe auf Magdeburg in den Jahren 1944 und 1945 richteten nur im Eisenbahnwerk Schäden an. Dieses wurde in der DDR als nunmehriges Reichsbahnausbesserungswerk weiterbetrieben und spezialisierte sich auf die Reparatur von Güterwagen. Zeitweise waren hier bis 4.000 Menschen beschäftigt. Im Jahre 2000 wurde das Werk nach Rothensee verlagert. Da auch die Großbetriebe im benachbarten Fermersleben nicht mehr bestanden, setzte eine fortschreitende negative Entwicklung ein. Die alten Mietskasernen und die übrige eher kleinstädtische Bebauung wurden als unattraktiv empfunden, sodass viele Einwohner dem Stadtteil den Rücken kehrten. Um das Jahr 2000 gab es im Ortskern Wohnungsleerstände bis zu 80 Prozent, und die Einwohnerzahl war um 20 Prozent geschrumpft.